Erken Ergenlik

Erken ergenlik için yaş sınırları kızlarda 8, erkeklerde 9 olarak kabul edilmektedir. Ergenliğin ilk bulgusu kızlarda genellikle meme tomurcuklanmasının başlaması olurken, erkeklerde testis volümlerinin 4 ml olması ergenliğin başladığını göstermektedir. Ergenlik başlama yaşının ailede %27.5’dan fazla benzer olması otozomal dominant özellikte bir genetik faktörün neden olduğunu düşündürmektedir. Türkiye’deki  çocuklarında püberte başlangıç yaşı ve gelişimi, birçok Avrupa ülkelerine benzer şekilde son 30-40 yıl içinde değişmemiştir ve bu grup çocuklarda yüzyılın eğilimi olayı durmuştur. 

GnRH hipotalamo-hipofizer portal sisteme episodik boluslar halinde salgılanmaktadır. GnRH, hipofizer gonodotroplardan luteinizan hormon (LH) ve follikül stimule eden hormon (FSH) yapım ve salınımını uyarmaktadır. 

Klinik 

Erkeklerde ilk ergenlik bulgusu testis hacimlerinde artma olurken iken kızlarda ise büyümede hızlanma, memenin tomurcuklanması, labia minörlerde gelişme, pubik tüylenme ve vajen mukozasının olgunlaşması takip etmektedir.  Büyüme de hızlanma östradiolün etkisi ile büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF1) seviyesinin artması sonucu gerçekleşmektedir. IGF1’deki artış kemik yaşında ilerlemeye ve kemik yaşı/takvim yaşı oranında artmaya yol açmaktadır. Kemik yaşı/takvim yaşı oranındaki artış ileri dönem hedef boyda azalmaya neden olmaktadır.

Erken ergenlik GnRH’ya bağlı olsun ya da olmasın tüm tiplerinde gonadal steroidlerin artması ile hızlı boy uzaması, vücut gelişimi ve kemik gelişiminde hızlanma ile çocukluk çağında uzun boya neden olsa da, ileri yaşlarda kemik epifizlerinde erken kapanmaya yol açmakta ve erişkin dönemde boy kısalığı ile sonuçlanmaktadır. Santral erken ergenliği olan tedavi almayan kızlarda ortalama boy 151-155 cm, erkeklerde ise 155-163 cm arasında olmaktadır. Böylelikle boy, ailevi ortalama boyun altında kalmaktadır.

GnRH bağımlı

Erken ergenlik hipotalamik GnRH puls jeneratörün erken aktivasyonu sonucu hipofiz-gonadotropin-gonad aksının uyarılması ile ortaya çıkmış ise bu durum GnRH bağımlı (Santral, komplet, tam, gerçek) erken ergenlik olarak adlandırılmaktadır. Böyle bir durumda LH ergenlik dönemindeki gibi yüksek seviyelerde olmakta veya GnRH uyarısı ile LH düzeyi pubertal seviyelere kadar artmaktadır.

Santral erken ergenliğin idiopatik formu kızlarda erkeklerde 8-10 kat daha fazla görülür iken; nörolojik hastalıklara bağlı erken ergenlik her iki cinste eşit olarak görülmektedir. Erkeklerde erken ergenlik araştırmasında santral sinir sistemi tümörleri önemli bir yer teşkil etmektedir.

Kızlarda ve erkeklerde intrakraniyal patolojilere bağlı santral kökenli en sık erken ergenlik nedeni hipotalamik hamartomlardır. Santral sinir sisteminin bir malformasyonu olan hamartomlar normal sinir dokusunun ektopik lokalizasyonlu tümör benzeri birikimleridir.

Erken ergenliğe neden olan sık durumlarından biri de lösemi veya diğer tümörlerin tedavisi için uygulanan kraniyal ışınlamadır. Diğer santral erken erken ergenlik nedenleri ise ensefalit, ensefalopati, beyin absesi, tüberküloz menenjittir. Nadir nedenler olarak araknoid kistler, nörofibromatosis tip 1, kafa travmaları sayılabilir.

GnRH bağımsız

Ancak GnRH’dan bağımsız olarak FSH ve LH seviyesinin veya gonadal seks streoidlerinin (östradiol, testosteron) artması ile oluşan ergenlik GnRH bağımsız (Periferik, inkomplet, kısmi, yalancı) erken ergenlik olarak tanımlanmaktadır. Kızlarda androjen seviyesinin artması ile uygunsuz virilizasyon olması veya erkeklerde aşırı östrojen seviyesine bağlı feminizasyon bulgularının ortaya çıkması ile oluşan durumuna ise kontraseksüel erken ergenlik denilmektedir. Tablolarda  santral ve periferik erken ergenliğe neden olan durumlar listelenmiştir.

Erkeklerde en sık görülen periferik erken ergenlik nedeni human koryonik gonadotropin (hCG) salgılayan tümörler ile konjenital adrenal hiperplazidir. Erkeklerde diğer periferik erken ergenlik nedenleri virilize adrenal tümörler (DHEA/DHEAS veya testosteron artışı), leydig hücreli tümör ve familyal sporadik testotoksikozdur. 

Kızlarda periferik erken ergenlik overdeki kist veya tümörden salgılanan östradiole bağlı olarak ortaya çıkabilir. Böylelikle erken ergenlik bulguları ve düzensiz vajinal kanama gözlenebilir. Bu kistlerin granulosa hücreli tümörden ayırt edilmesi için antimülleriyan hormon ve inhibin düzeylerine bakılabilir ve pelvik ultrason ile kist takip edilebilir. Over tümörleri çocuklarda kitle bulguları ile kendini gösterse de bazen granulosa hücreli tümörlerde östradiol artışı görülmektedir. Antimülleriyan hormon ve inhibin duyarlı tümör belirteçleridir ve yüksek saptanırlar.

Erken ergenlik ile ilişkili durumlar

Prematür telarş: Erken ergenliğin diğer bulguları olmadan (genital tüylenme, uterusta büyüme vb.) tek ve/veya çift taraflı olarak 8 yaşından önce meme dokusunun büyümesidir. Bu bozukluk genelde 2 yaşından önce görülmekte ve kendiliğinden kaybolmaktadır. Büyüme, fertilite ve genel sağlık üzerine olumsuz etkisi bulunmadığı 10-35 yıllık çalışmalarda rapor edilmiştir. GnRH testinde LH yanıtı gözlenmez. Erken doğan kızlarda estradiol ve FHS/LH oranı hafif yüksek olarak bulunur. 

Prematür izole menarş: 1-9 yaş arası kızlarda diğer erken ergenlik bulguları mevcut olmadan vajinal kanamanın olmasıdır. McCune Albright sendromunun veya hipotiroidinin bir parçası olabilir. Prematür menarş olgularında tüm diğer olası nedenler ekarte edilmelidir. Östrojene maruziyet, tümörler, vajen enfeksiyonları, vajende yabancı cisim, travma ve cinsel saldırı açısından ayrıntılı değerlendirme yapılmalıdır. 

Prematür adrenarş (prematür pubarş): ergenliğin diğer bulguları olmadan aksiller veya genital kıllanmanın kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce veya meme gelişiminden önce ortaya çıkmasıdır. Kızlarda erkeklerden 10 kat daha sık görülmektedir. Düşük doğum ağırlığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Adrenal androjenlerden DHEA, DHEAS, androstenedion, testosteron ve 17 hidroksiprogesteron değerleri normal olarak bulunur. Gonadotropinler düşük seviyededir ve GnRH uyarısı ile prepubertal yanıt alınır. Kemik yaşı takvim yaşına göre hafif ileri olabilir. Prematür adrenarş, adrenal korteks tabakalarından zona retikülaris fonksiyonunun normal bir varyasyon olarak erken dönemde fonksiyonunun artması olarak yorumlanmaktadır. Biyokimyasal olarak DHEAS değeri 40mcg/dL den yüksek olarak tespit edilir. Bu durumun nedeni adrenal bezdeki 17,20 liyaz aktivitesinin bağımsız olarak artmasıdır. Ancak prematür adrenarş vakalarında ACTH testi esnasında 17 hidroksiprogesteron ölçümleri ile heterozigot 21 hidroksilaz enzim eksikliği formlarının ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Ayrıca non-klasik 3-beta-HSD eksikliği açısından adrenal fonksiyon testlerinin yapılması uygun olacaktır. 

Tanısal değerlendirme

Erken ergenlik şüphesi olan olgularda bazal FSH, LH ve gonadol steroid (kızlarda östradiol, erkeklerde testosteron) seviyeleri, kemik yaşı için sol el bilek grafisi ve uterus ve over boyutları için pelvik ultrason ilk aşamada istenecek tetkiklerdir. LH düzeyinin 0.3 IU/L veya üzerinde olması erken ergenlik tanısını kuvvetle desteklemektedir. Bu nedenle kızlarda östradiol ile birlikte artmış LH düzeyi tanı için en önemli kriterlerdir. Ayrıca hipotiroidizm açısından T4/TSH düzeyinin de değerlendirilmesi gerekir. 

Uterus uzun aksının 3.5 cm ve uterus hacminin 1.8 mL üzerinde olması pubertenin başladığını göstermektedir. Ayrıca overler polikistik yerine multikistik görünüm halini almaktadır. Over hacimleri prematür telarş ile gerçek erken ergenliği ayırmada en duyarlı tetkik olduğu bildirilmiştir. 

Tedavi

Tedaviye başlamadan önce erken ergenliğin ilerleme hızı tespit edilmelidir. Çünkü birçok erken ergenlik ile başvuran kızlarda bazen ergenlik bulguları erken bir yaşta başlamış olsa bile ergenliğin ilerleme hızı yavaş bir tempoda olmaktadır. 

GnRH agonistleri ile tedavi endikasyonları tablo 2’de gösterilmiştir. Süperaktif GnRH agonistleri (Tablo 3), sürekli salınımda olan bir GnRH gibi hareket ederek pulsatil salgılanan gonadotropin sentezini ve gametojenezi baskılamaktadır. Tedaviye başladıktan 7-14 gün sonra ölçülen gonadal streoidlerin düzeyi tedavi dozu hakkında fikir verebilir. Kızlarda östradiol konsantrasyonu 18 pmol/L (5 pg/mL) ve erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonu 0.7 nmol/L (20 ng/dL) altında olması yeterli baskılanmayı göstermektedir.61 GnRH agonistlerinin yeterli dozu, testosteron ve östradiol kadar iyi bir gösterge olan IGF-1 düzeyleri ile de takip edilmektedir. IGF-1’in tedavi ile baskılanması kemik yaşında ki ilerlemeyi durdurulabilir. 

Periferik puberte prekoks tedavisinde nedene yönelik tedavi yapılır. 3 Bir anti-östrojen olan tamoksifen kemik yaşında hızlı ilerlemesinde, pubertal bulguların gerilemesinde ve vajinal kanamaların önlemesinde  faydalı olduğu gösterilse de over ve uterus volümlerinin gerilemesine faydalı olmadığı bildirilmiştir.

Over kistlerine cerrahi yaklaşım nadiren gereklidir, ancak çok büyük ebatta olan veya tedavi ile gerilemeyen kistlere laparoskopi ile küçültülebilir ve pelvik ultrason ile takibi yapılabilir. 

Tedavinin uzun dönem etkileri

Tedaviye erken başlanma yaşı ile boy kazanımı arasında olumlu bir ilişki mevcuttur. Bu nedenle birçok araştırmacı tedavinin 6 yaşından önce başlanıldığında faydalı olduğunu savunmaktadır. Avrupa ve Amerika’daki çocuk endokrin dernekleri (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society ve European Society for Pediatric Endocrinology) tarafından bu yaştan sonra boy kazanımı için tedavi önerilmemektedir.59 Erken ergenliğe bağlı boy kısalığını önlemek amacı ile süperagonist GnRH agonistleri ile beraber büyüme hormonu takviyesi de önerenler vardır. Ancak şu ana kadar bu birlikteliğin boy kazanımı üzerine faydalı olduğu ispatlanamamıştır.  Bu nedenle bu dernekler tarafından boyu uzatma amacı ile büyüme hormonu tedavi verilmesini önermemektedir. 

Önceleri tedavinin obeziteye yol açtığı düşünülmüştür ancak yapılan çalışmalarla GnRH agonistleri ile kilo alımı arasında anlamlı bir ilişki olmadığı bildirilmiştir. Tedavi verilen ve verilmeyen grup arasında vücut kitle indeksi ve leptin düzeyleri arasında bir fark tespit edilememiştir. Ayrıca tedavinin kemik mineral dansitesinde azalmaya yol açmadığı da gösterilmiştir. 

Erken ergenlik şikayeti bulunan kızlarda ileriki yaşlarda polikistik over sendromu ve hirşutizm yakınmalarının kontrol grubu kızlara göre daha sık olduğu görülmektedir. Yapılan bir çalışmada ise erken ergenlik nedeni ile tedavi verilen kızların ileriki dönemlerinde hiperandrojenizm kliniği gelişmediği ve polikistik over formasyonu oluşmadığı rapor edilmiştir. Bu tedavilerin fertilite üzerine olumsuz etkilerinin olup olmadığı bilinmemektedir. GnRH süper agonsitlerinin bilinen yan etkisi nadiren lokal alerjik reaksiyonlarına neden olmasıdır. Uygulanan bölgede steril abse de gözlenebilir. Sadece dört vakada femoral epifiz kayması rapor edilmiştir.

GnRH bağımlı (Santral, komplet) erken ergenlik

GnRH’dan bağımsız (Periferik,  inkomplet) erken erkenlik

Santral erken ergenlikte GnRH agonistleri ile tedavi endikasyonları